Liegt die Stärke von Pridopidin womöglich darin, dass es langfristig den Krankheitsverlauf beeinflusst? Konnten deswegen in den Studien keine kurzfristigen Effekte auf motorische Funktionen nachgewiesen werden? Auf Basis solcher Überlegungen wurde die Studie PROOF-HD konzipiert. Anders als in den vorausgehenden Studien wurde als primärer Endpunkt nicht die Veränderung des Unified Huntington‘s Disease Rating Scale Total Motor Score (UHDRS-TMS) oder des davon abgeleiteten modified Motor Score (mMS) gewählt, sondern die Veränderung der UHDRS-Total Functional Capacity (TFC). Das ist eine andere Subskala der UHDRS, die Funktionsdefizite in den Domänen Berufstätigkeit, Finanzen, Hausarbeit, Alltagsaktivitäten und Pflegebedarf berücksichtigt. Als weitere Besonderheit von PROOF-HD nannte Prof. Andrew S. Feigin, Neurologie an der NYU Grossman School of Medicine, New York, USA und Lead Principal Investigator für die an der Studie beteiligten nordamerikanischen Zentren, dass die randomisiert-placebokontrollierte Phase zwischen 65 und 78 Wochen dauerte, gefolgt von einer bis zu 104 Wochen dauernden offenen Erweiterungsphase, in der alle Teilnehmenden Pridopidin erhielten.

Die im April 2023 abgeschlossene und bis heute nicht publizierte Studie verfehlte in der randomisiert-kontrollierten Phase sowohl den primären als auch den wichtigsten sekundären Endpunkt, die Veränderung auf dem Composite UHDRS(cUHDRS)-Gesamtscore. In der Subgruppe derer, die keine antidopaminergen Medikamente (ADM) erhalten hatten, ergab sich jedoch ein anderes Bild. Pridopidin zeigte bei diesen Patientinnen und Patienten mindestens ein Jahr lang zu allen Messzeitpunkten signifikante Vorteile gegenüber Placebo, und zwar hinsichtlich der Veränderung des cUHDRS, der mittels Stroop Word Reading (SWR) ermittelten kognitiven Leistungen und im Q-Motor Finger Tapping (FT) Inter-Onset Intervall (IOI) gemessenen motorischen Fähigkeiten.

Sowohl die offene Erweiterungsphase aus PROOF-HD als auch der Vergleich mit gematchten Kontrollpersonen aus Beobachtungsstudien zum natürlichen Verlauf der Erkrankung - Enroll-HD und TRACK-HD - zeigte laut Feigin, dass die in der Gruppe ohne ADM beschriebenen Effekte von Pridopidin bis zu zwei Jahre lang erhalten bleiben. Feigin berichtete zudem aus einer Post-hoc-Analyse von PROOF-HD, dass die Wirksamkeit von Pridopidin auch unter niedrigen ADM-Dosen unbeeinträchtigt geblieben war.

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Nach über 20 Jahren Entwicklung wurde die Zulassung von Pridopidin zur Behandlung von Huntington beantragt.