Simposio

¿Es momento de pasar a la vacuna nonavalente en Perú?

1Clínica Angloamericana, Lima, Perú

2Facultad de Medicina, Universidad de Piura, Lima, Perú

3Demujer, Centro de Oncología de la Mujer

4Dirección de Prevención y Control del Cáncer, Ministerio de Salud, Lima, Peru

RESUMEN

El cáncer de cuello uterino sigue siendo un reto en el mundo, especialmente en países de recursos medianos y bajos. La vacunación contra el VPH es una de las armas más importantes incluida en las metas de la OMS para el 2030. La necesidad de usar una sola dosis es cada vez más aceptada en los diferentes programas nacionales. La comparación de una, dos y tres dosis de las vacunas contra el VPH es muy importante para entender los cambios que se están dando en las políticas nacionales de diferentes países. En el Perú, el programa nacional de vacunación utiliza una sola dosis de la vacuna tetravalente desde los 9 hasta los 18 años de edad, género neutro.

Palabras clave: Neoplasias del cuello uterino; Vacunas; Virus del papiloma humano; Vacuna contra Papilomavirus; Vacuna nonavalente; Perú

ABSTRACT

Cervical cancer remains a challenge worldwide, especially in middle- and low-resource countries. HPV vaccination is one of the most important weapons included in the WHO's goals for 2030. The need to use a single dose is increasingly accepted in various national programs. The comparison of one, two, and three doses of HPV vaccines is very important to understand the changes occurring in the national policies of different countries. In Peru, the national vaccination program uses a single dose of the tetravalent vaccine from 9-18 years of age, gender-neutral.

Key words: Uterine cervical neoplasms; Vaccines; Human papilloma virus; Papillomavirus vaccines; Nonavalent vaccine; Peru

INTRODUCCIÓN

El cáncer de cuello uterino genera 604,127 nuevos casos cada año a nivel mundial, ocupa el cuarto lugar en mortalidad y es la segunda causa de cáncer en mujeres entre los 15 a 44 años1.

Se estima que en el Perú se presentan 4,809 casos nuevos de cáncer invasor de cuello uterino por año, según el Global Cancer Observatory Globocan2, con una incidencia de 23,9 y mortalidad de 12,1 por 100,000 mujeres.

En noviembre del 2020 la Organización Mundial de la Salud OMS propuso la estrategia global para la eliminación del cáncer de cuello uterino, teniendo como meta llegar a 4 casos por cada 100,000 mujeres y proponiendo 3 pilares fundamentales para el 20303:

90% de las mujeres de 9 a 14 años deben estar vacunadas contra el virus papiloma humano VPH.

70% de las mujeres deben estar tamizadas con pruebas de alta precisión.

90% de las mujeres con lesiones premalignas de alto grado y los casos de cáncer deben ser tratadas.

A pesar de todos los esfuerzos realizados, en el Perú se continúa identificando el 80% de los casos de cáncer cervical en estadios avanzados, estadios que necesitan tratamiento sistémico con quimioterapia y radioterapia, con limitaciones a nivel público para su acceso. El Ministerio de Salud MINSA del Perú cuenta con 10 establecimientos de salud que brindan servicio de radioterapia, 4 con servicios propios [Hospital Goyeneche de Arequipa, Instituto Regional de Enfermedades Neoplási cas IREN SUR de Arequipa (costa sur del Perú), IREN centro ( Junín, centro del Perú) y el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas - INEN (Lima)] y 6 con servicios tercerizados [IREN Norte (costa norte del Perú), Hospital Regional de Lambayeque (costa norte) y Hospital María Auxiliadora, Hospital Loayza, Hospital Dos de Mayo e Instituto Nacional del Niño de San Borja (los 4 localizados en Lima)] (tabla 1). Este escenario de equipamiento no hace posible el tratamiento de todas las mujeres diagnosticadas.

Tabla 1 equipamiento y recursos. equipos de radioterapia, ubicación y población asignada. 

Fuente: SEACE 2023 P=público, T=tercerizado

LAS VACUNAS CONTRA EL VPH

La vacuna contra el VPH se introdujo en el esquema de vacunación peruano en el año 2011, iniciando con la vacuna bivalente para niñas de 10 a 15 años con 3 dosis. En el 2014 se introdujo la vacuna tetravalente para niñas de 10 a 13 años con 3 dosis, pasando a dos dosis en el año 2016. En el año 2023 se incorporó la vacunación género neutro para niñas y niños de 9 a 13 años con 1 sola dosis, alineados con la recomendación que propuso la OMS4. Y, dado que por efecto de la pandemia del COVID, la cobertura de vacunación pasó de 78% en el 20195 a 20% para el 2020. En el 2024 se propuso actualizar la vacunación para hombres y mujeres hasta los 18 años con 1 sola dosis. En base a las escuelas, la cobertura actual bajo la población nominal ha sido próxima al 100% (figura 1)6-7).

Figura 1 Evolución de indicación de las vacunas contra el vph a la dosis única contra el vph6,7. 

La primera vez que se evidenció la eficacia de la dosis única en la prevención contra la infección por el VPH fue en el 2011 con el estudio CVT (Costa Rica Vaccine Trial), el cual empleó la vacuna bivalente (Cervarix) comparando tres dosis versus un grupo de control en 7,153 mujeres. En ellas se determinó la eficacia vacunal utilizando como puntos finales la infección y la infección persistente por VPH. El 5,4% (196/3,575 mujeres) solo recibieron una dosis de la vacuna por razones ajenas a la misma. Luego de 4 años de seguimiento, se determinó que la eficacia fue similar al comparar tres dosis, dos dosis y el grupo con una sola dosis de la vacuna8. Este estudio no fue diseñado para evaluar esta comparación, una dosis versus tres dosis de la vacuna contra el VPH. Sin embargo, el hallazgo incidental fue motivo de gran atención.

Por otro lado, luego de una dosis los anticuerpos permanecen por encima de 9 veces de la infección natural, aunque en menor nivel que con las tres dosis. Sin embargo, no sabemos cuál es el nivel mínimo necesario de anticuerpos para la protección permanente.

Adicionalmente se ha encontrado que la protección ha persistido aún hasta los 16 años de seguimiento. Esto fue presentado el 2023 en la 35a Conferencia Internacional de Papilloma Virus, lo cual refuerza el valor del hallazgo, ya que la población en estudio ha tenido mayor exposición al VPH con más años de seguimiento9.

En el año 2009, la International Agency for Research on Cancer (IARC) inició un estudio nacional multicéntrico en la India con la vacuna tetravalente (Gardasil). El diseño inicial del estudio fue comparar dos versus tres dosis de la vacuna. Sin embargo, habiendo iniciado el estudio, el gobierno de la India suspendió su continuación, quedando pacientes con una, dos y tres dosis que fueron seguidas hasta por más de 10 años. La protección encontrada contra la infección persistente contra el VPH 16/18 con una, dos y tres dosis de la vacuna tetravalente fue similar10.

El tercer estudio con relación al uso de una dosis de la vacuna contra el VPH se inició el 2017 en Tanzania y se le conoce como DoRIS (Dose Reduction Immunobridging and Safety). Se empleó la vacuna bivalente (Cervarix) y nonavalente (Gardasil), comparando una versus dos y tres dosis en una población de 1,002 escolares de 9 a 14 años en quienes se empleó como punto de comparación final los niveles de anticuerpos contra el VPH 16/18. El resultado a los 24 meses lo cual es un tiempo corto mostró seroconversión positiva en un 99% y 98% para el VPH 16 y VPH 18, respectivamente, con una sola dosis comparada con dos y tres dosis en ambas vacunas. Se cumplió el criterio de no inferioridad en tan corto tiempo para el VPH 16, no siendo así contra el VPH 18. Es importante señalar que los niveles de anticuerpos fueron tan altos como los observados en el estudio CVT y de la IARC. Estos resultados sugieren la alta eficacia de una sola dosis de estas vacunas11.

El estudio más reciente publicado se inició el 2018 en Kenia y es conocido como KEN SHE (KENya Singledose HPV vaccine Efficacy). Es un estudio multicéntrico, aleatorio y doble ciego. Se empleó una dosis de la vacuna nonavalente (Gardasil9), la vacuna bivalente (Cervarix) y en un tercer grupo la vacuna del meningococo (grupo control). Se comparó el número de casos infectados incidentes y persistentes por VPH 16/18 y por VPH 16/18/31/33/45/52/58. Se incluyeron 2,275 mujeres de 15 a 20 años. La protección contra el VPH 16/18 fue del 98,8% con la vacuna nonavalente y 97,5% con la bivalente. Por otro lado, la protección contra el VPH 16/18/31/33/45/52/58 con la vacuna nonavalente fue del 95,5% con tres años de seguimiento12.

La dosis única versus dos o tres dosis de la vacuna contra el VPH es ideal para simplificar su administración, aumentar cobertura y disminuir costos. Esta vacuna es una partícula parecida al virus (VLP) que no contiene ADN, se autoensambla tras su aplicación, genera una inmunidad fuerte con una sola dosis, estímulo similar al conseguido con las vacunas de virus completo, altamente inmunogénica en lugar de una vacuna de subunidades. Esto respalda un mecanismo biológico para la eficacia de la dosis única13.

Estos estudios han dado lugar a que en abril de 2022 la OMS recomendara una o dos dosis de vacunas contra el VPH para niños, adolescentes y adultos jóvenes de 9 a 20 años. Sin embargo, se espera contar con datos sobre la durabilidad a largo plazo de la vacunación contra el VPH de dosis única. Cuatro vacunas contra el VPH han sido aprobadas por la OMS (Cervarix, Cecolin, Gardasil y Gardasil9). Por lo menos 15 países han establecido en su programa nacional de vacunación contra el VPH el uso de ‘una sola dosis’, entre ellos el Perú. El 2023 el programa nacional de vacunación del MINSA normó la vacunación género neutral con una sola dosis con la vacuna tetravalente de 9 a 13 años y extensión de esta, tanto para mujeres como hombres hasta los 18 años. Aplicar una sola dosis de la vacuna permitirá acercarnos a la meta de la OMS que establece, entre los tres puntos, el alcanzar 90% de cobertura en la población de menores de 15 años para el 2030. Además, tendrá un mayor impacto en la salud pública que continuar con dos o tres dosis. Vistos estos resultados y perspectivas es importante migrar a la vacunación nonavalente en una dosis con una visión de salud pública para llegar a mayor población.

EL TAMIZAJE

Según la Encuesta Demográfica y de Salud Familiar ENDES, la cobertura de tamizaje para la citología cervical (Papanicolaou PAP) en los últimos 3 años ha sido de 47,5% de la población14. Los datos del estudio ESTAMPA definen que la sensibilidad para la identificación de NIC 3+ es de 48,5% (CI95%: 44 a 53)15). En la guía de diagnóstico y tratamiento de cuello uterino del 20172021 se propone a la prueba molecular del VPH como la prueba ideal para mujeres de 30 a 49 años y que la incorporación de esta estrategia sería progresiva16. Esta propuesta ha sido reforzada con documentos normativos sucesivos. Para septiembre del 2024, el MINSA ha incorporado 25 centros de procesamiento de VPH en el primer nivel de atención (tabla 2), y la estrategia bajo cribado oportunista es la invitación a las mujeres a realizarse la prueba por proveedor de salud o autotoma, encontrando que el 82% de las mujeres aceptan usar la autotoma, y que los hallazgos para autotoma y toma por proveedor no ha tenido diferencias significativas en las primeras 45,708 mujeres evaluadas. La prevalencia encontrada para VPH es del 15,2% con el 1,1% de resultados inválidos, es decir, incapacidad de la prueba en identificar la infección de VPH17.

Tabla 2 laboratorios para procesamiento de pruebas vph. se cuenta con 22 equipos de pcr en tiempo real para la detección del adn del vph. 

Fuente: LP162024CENARESMINSA

La revisión sistemática de 111,000 mujeres VPHpositivas en casos de cáncer cervical en la literatura global ha encontrado que la fracción de población atribuible (FA) de VPH16 para cáncer es de 61,7%, la tasa acumulada del VPH 16 VPH18 es de 77,0% y la tasa acumulada de los ocho genotipos del VPH 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 y 58 es del 94,7%18). Estos datos son claves para predecir el impacto potencial del beneficio de la incorporación de la vacuna nonavalente (VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58) en la estrategia de inmunización.

NUEVAS PROPUESTAS

La estrategia HPVFASTER propone19:

Continuar la vacunación de las mujeres de 9 a 14 años

Ponerse al día con hasta al menos los 25 a 30 años

Ofrecer la vacunación a mujeres de 30 a 45 años.

Además, a las mujeres de 25 a 30 años y mayores se les ofrecerá una prueba de detección del VPH con seguimiento concurrente (trienios y diagnósticos) de las mujeres afectadas por el VPH y, en caso necesario, el tratamiento de las lesiones preneoplásicas.

Las ventajas HPV FASTER es que las necesidades posteriores previstas para el cribado pueden reducirse drásticamente a una o dos visitas de por vida, aumentando la sostenibilidad y el cumplimiento, así como el alivio de la carga y el volumen de trabajo en los centros de salud, normalmente ya sobrecargados con la atención a los pacientes15.

Los protocolos HPVFASTER podrían usarse como campañas transversales adaptadas geográficamente que reducirían en gran medida las repetidas visitas de cribado de las mujeres, lo que ha demostrado ser una barrera para la sostenibilidad en los países de ingresos bajos y medios (PIBM).

Otro concepto es EVEN FASTER, que se basa en20:

Utilizar la tasa de reproducción del VPH (o medidas relacionadas) para determinar los grupos de edad óptimos a los que debe dirigirse una campaña FASTER de vacunación y cribado.

Utilizar campañas de cribado específicas, en lugar de programas que requieren infraestructuras a largo plazo. Aquí se sugiere que la edad máxima óptima para la vacunación contra el VPH se defina primero teniendo en cuenta la contribución de cada grupo de edad a la circulación de la infección por VPH en la población.

El objetivo principal de la prevención secundaria es lograr altos porcentaje de tratamiento. Aquí encontramos nuestra barrera más importante. Las características geográficas, el acceso, la idiosincrasia, la brecha del recurso humano y del equipamiento hacen que aún no logremos asegurar el tratamiento de los casos sospechosos o positivos. Según la dirección de prevención y control de cáncer contamos con 153 colposcopios, 62 equipos de LEEP, 160 equipos de crioterapia y 265 equipos de termo coagulación. Estos equipos son insuficientes para la carga de enfermedad que se tiene, sin considerar que el listado de equipos usados en prevención secundaria descrito tiene tiempo de vida media corto (tabla 3).

Adicionalmente, debe reforzarse la necesidad del seguimiento del paciente tratado. En el estudio de Bogani se determinó que, de 2,966 mujeres tratadas con conización LLETZ o LEEP, aproximadamente 8,1% presentaron recurrencia a los 5 años21,22.

Tabla 3 Equipos en el minsa para el tratamiento de las lesiones premalignas. 

Fuente: DPCAN, Censo a coordinadores del PP024 2024

En el estudio de Torres y col. se obtuvieron las muertes por cáncer de cuello uterino de la base de datos de mortalidad de la Organización Mundial de la Salud. Estimaron las tasas de mortalidad estandarizadas por edad por 100,000 mujeresaño en mujeres de 20 a 44 años utilizando la población mundial estándar para 16 países (y territorios) de América Latina y el Caribe (ALC) de 1997 a 2017. Se estimó el promedio de las tasas de mortalidad de 4 años (20142017), encontrando que, con relación a la mortalidad de mujeres jóvenes para el año 2030, Argentina, Brasil, Paraguay y Venezuela mostraron tendencia ascendente para el 2030 y Nicaragua, Panamá y Perú tendencia decreciente. Otros factores que podrían aumentar la mortalidad por cáncer de cuello del útero en ALC son las desigualdades sociales, los entornos de ingresos bajos y la dificultad para acceder a una atención sanitaria rápida y adecuada23.

Finalmente, dado que no contamos con los equipos para tratar los casos avanzados, las estrategias utilizadas no han tenido impacto y el equipamiento para prevención secundaria es muy limitado. Debemos considerar modificar la estrategia dirigiéndola hacia la creación de unidades de manejo de lesiones premalignas en el primer nivel de atencion con pruebas de VPH, y asegurar el tratamiento de los casos positivos. La cobertura de vacunación debe mantenerse y, dado que es el mejor resultado alcanzado, mejorarlo, incorporando la vacunación nonavalente en una visión de salud pública con dosis única en rango de vacunación más amplio (9 a 26 años), para lograr el efecto rebaño en la población. Así mismo, incorporar nuevas estrategias de campaña de cribado asociado a vacunación, para disminuir el número de intervenciones como herramienta potencial para usar en zonas determinadas.

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